Авастин (Бевацизумаб), концентрат для приготовления р-ра для инфузий 100 мг/4 мл №1, флакон Avastin (Bevacizumab), concentrate f/solution f/infusion 100 mg/4 ml №1, flacon

Статьи и обзоры лекарства:

• Авастин сохраняет жизнь. Истории успеха
• Авастин увеличивает выживаемость при раке шейки матки
• Авастин при раке яичников, резистентных к платино-содержащей химиотерапии
• Антиангиогенный агент Авастин показывает перспективы для лечения метастазов в головной мозг у пациентов с распространенным раком легких
• Бевацизумаб (Авастин) лучше, чем «золотой стандарт» визуализации в выявлении опухолей
• Авастин в комбинации с другим препаратом обещает побороть рак мозга
• Работают ли клинические испытания
• FDA одобряет Avastin для рака шейки матки
• Авастин — когда наука и эмоции сталкиваются
• Иногда наука бывает неудобна: Авастин в очень раннем лечении рака молочной железы

Международное название:

Бевацизумаб

Клинико-фармакологическая группа:

Монокланальные антитела. Ингибитор ангиогенеза.

Механизм действия:

Моноклональные антитела являются относительно новым видом "целевой" терапии рака. Эта технология позволяет ориентироваться в лечении на конкретные клетки, в результате чего снижается токсичность по отношению к здоровым клеткам. Авастин работает путем ингибирования сосудистого эндотелиального фактора роста человека (VEGF). VEGF представляет собой цитокин, который при взаимодействии с рецепторами в клетках приводит к образование новых кровеносных сосудов.

Фармакокинетика Авастина изучалась в различных дозах (0.1-10 мг/кг каждую неделю; 3-20 мг/кг каждые 2 или 3 недели; 5 мг/кг каждые 2 недели или 15 мг/кг каждые 3 недели) у пациентов с различными солидными опухолями.

Фармакокинетика бевацизумаба описывается двухкамерной моделью.

Распределение Авастина характеризуется низким клиренсом, небольшим V_d и длительным T_1/2, что позволяет добиться поддержания необходимой терапевтической концентрации препарата в плазме при введении 1 раз в 2-3 недели.

Фармакокинетика бевацизумаба в диапазоне доз от 1.5 до 10 мг/кг в неделю имеет линейный характер.

Распределение

V_d составляет 2.66 л у женщин и 3.25 л у мужчин, что соответствует V_d IgG и других моноклональных антител. После коррекции дозы с учетом массы тела у мужчин V_d на 22% больше, чем у женщин.

Метаболизм

После однократного в/в введения ¹²⁵I-бевацизумаба его метаболические характеристики аналогичны характеристикам природной IgG молекулы, которая не связывается с VEGF. Метаболизм и выведение бевацизумаба соответствует метаболизму и выведению эндогенного IgG, т.е. в основном осуществляется путем протеолитического катаболизма во всех клетках организма, включая эндотелиальные клетки, а не почками и печенью. Связывание IgG с FcRn-рецепторами защищает его от клеточного метаболизма и обеспечивает длительный T_1/2.

Выведение

Клиренс бевацизумаба составляет 0.207 л/сут у женщин и 0.262 л/сут у мужчин.

V_d и клиренс соответствуют начальному T_1/2 1.4 сут и конечному T_1/2 20 сут и 19 сут у женщин и мужчин соответственно. Этот T_1/2 соответствует конечному T_1/2 человеческого эндогенного IgG, который составляет 18-23 сут.

После коррекции с учетом массы тела клиренс бевацизумаба у мужчин на 26% выше, чем у женщин. У пациентов с низким содержанием альбумина (≤29 г/дл) и высоким уровнем ЩФ (≥484 ЕД/л) (оба показателя являются маркерами тяжести заболевания), клиренс бевацизумаба примерно на 20% выше, чем у пациентов со средними значениями этих показателей.
 

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Нет существенных различий в фармакокинетике бевацизумаба в разных возрастных категориях.

Имеющиеся данные показывают отсутствие разницы между V_d и клиренсом бевацизумаба у детей, подростков и взрослых пациентов с солидными опухолями

Безопасность и эффективность бевацизумаба у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью не изучалось, так как почки и печень не являются главными органами метаболизма и выведения бевацизумаба.

Способ применения:

Авастин вводится внутривенно. Первая доза дается в течение 90 минут. Время инфузии может быть сокращено до 30 минут при хорошей переносимости.

Побочные эффекты:

Следующие побочные эффекты являются общими (более чем в 30% случаев):

• Общая слабость
• Боль
• Боль в животе
• Тошнота и рвота
• Снижение аппетита
• Запор
• Инфекции верхних дыхательных путей
• Протеинурия
• Носовое кровотечение
• Диарея
• Выпадение волос
• Язвы в полости рта
• Головная боль

Менее распространенные побочные эффекты (примерно в 10-29% случаев)

• Одышка
• Повышение артериального давления
• Потеря веса
• Мышечные боли

Редко:

• Желудочно-кишечные перфорации
• Кровоизлияния
• Гипертонический криз
• Нефротический синдром

Противопоказан при беременности и кормлении грудью.

Подготовка для введения:

Подготовка авастина для введения должна проводиться медицинским работником в асептических условиях.

Необходимое количество вещества (рекомендуемая доза 5 мг/кг) разводится в общем объеме 100 мл 0,9% р-ра натрия хлорида (физиологический раствор). До введения необходимо проверить раствор на наличие твердых частиц и примесей.

При первом введении препарата следует придерживаться времени в 90 минут. При хорошей переносимости последующее введение следует сократиь до 60 минут.  Далее при отсутствии побочных эффектов время введения сокращают до 30 минут.

Авастин назначают либо раз в 2 недели, либо раз в три недели.

В зависимости от реакции организма на препарат, лечащий врач может приостановить или прекратить лечение Авастином.

Показания:

• Лечение метастатического рака толстой кишки или рака прямой кишки, в комбинации с другими препаратами.
• Лечение неплоскоклеточного, немелкоклеточного рака легкого.
• Лечение метастатического рака молочной железы в комбинации с другими препаратами.
• Лечение глиобластомы (GBM).
• Лечение метастатического почечно-клеточного рака.

Во флаконах по 4 или 16 мл, в пачке картонной 1 флакон.

• повышенная чувствительность к бевацизумабу или к любому другому компоненту препарата, препаратам на основе клеток яичников китайского хомячка или к другим рекомбинантным человеческим или приближенным к человеческим антителам;
• беременность;
• период кормления грудью;
• детский возраст (эффективность и безопасность применения не установлены);
• почечная и печеночная недостаточность (эффективность и безопасность применения не установлены).

С осторожностью:

• артериальная гипертензия;
• артериальная тромбоэмболия в анамнезе;
• возраст старше 65 лет;
• венозная тромбоэмболия;
• при заживлении ран, кровотечениях, кровохарканьи, желудочно-кишечной перфорации (в анамнезе);
• клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание или застойная сердечная недостаточность в анамнезе;
• нейтропения;
• протеинурия;
• врожденный геморрагический диатез;
• приобретенная коагулопатия;
• прием высоких доз антикоагулянтов;
• синдром обратимой поздней лейкоэнцефалопатии.

Побочные действия

Наиболее серьезные побочные действия: перфорации ЖКТ, кровоизлияния, включая легочные кровотечения/кровохарканье (чаще встречаются у пациентов с немелкоклеточным раком легкого), артериальная тромбоэмболия.
У пациентов, получавших Авастин®, наиболее часто наблюдаются: повышение АД, слабость или астения, диарея и боль в животе.
Повышение АД и развитие протеинурии, вероятно, имеет дозозависимый характер.
Ниже представлены побочные реакции всех степеней тяжести по классификации Национального института рака (NCI-CTC), встречающиеся у пациентов, получавших только Авастин® или комбинированное лечение с химиотерапией по всем показаниям. Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень часто (≥10%), часто (≥1–<10%).
Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто — повышение АД; часто — артериальная тромбоэмболия (включая инфаркт миокарда, инсульт, транзиторную ишемическую атаку и другие артериальные эмболии); тромбоз глубоких вен, застойная сердечная недостаточность, суправентрикулярная тахикардия, кровотечение.
Со стороны системы кроветворения: очень часто — лейкопения, нейтропения, фебрильная нейтропения, тромбоцитопения; часто — анемия.
Со стороны органов ЖКТ: очень часто — диарея, тошнота, рвота, запор, ректальное кровотечение, стоматит, анорексия; часто — перфорация ЖКТ, непроходимость кишечника, боль в животе, гастроинтестинальные расстройства.
Со стороны органов дыхания: очень часто — ринит, одышка, носовое кровотечение; часто — легочная тромбоэмболия, гипоксия.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто — сухость кожи, эксфолиативный дерматит, изменение цвета кожи; часто — ладонно-подошвенный синдром.
Со стороны нервной системы: очень часто — периферическая сенсорная нейропатия, извращение вкуса, головная боль; часто — инсульт, синкопе, сонливость.
Со стороны системы зрения: очень часто — нарушение зрительной функции, повышенное слезотечение.
Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — артралгия; часто — мышечная слабость, миалгия.
Со стороны мочевыделительной системы: очень часто — протеинурия; часто — инфекция мочевыводящих путей.
Местные реакции: очень часто — боль в месте введения препарата.
Прочие: очень часто — астения, повышенная усталость, повышение температуры тела; часто — заторможенность, боли различной локализации, присоединение вторичных инфекций, абсцесс, сепсис, дегидратация.
Нарушения со стороны лабораторных показателей 3 и 4 степени тяжести, наблюдавшиеся у пациентов, получавших Авастин® с или без химиотерапии: гипергликемия, снижение уровня гемоглобина, гипокалиемия, гипонатриемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, протеинурия, увеличение протромбинового времени, увеличение международного нормализованного отношения (МНО).

Постмаркетинговое наблюдение

Co стороны нервной системы: очень редко — гипертензивная энцефалопатия, в некоторых случаях с летальным исходом; редко — синдром обратимой поздней лейкоэнцефалопатии, включающий эпилептический припадок, головную боль, психические нарушения, нарушение зрения, поражение зрительных центров коры головного мозга, артериальную гипертензию.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: почечная тромботическая микроангиопатия, клинически проявляющаяся протеинурией (частота возникновения неизвестна).
Со стороны органов дыхания: часто — дисфония; перфорация носовой перегородки, легочная гипертензия (частота возникновения неизвестна).