федеральный номер

7(985) 786 76 83

круглосуточно

Е-mail: email@aeropharmexpress.ru

Skype: aeropharmexpress

  • Главная
  • Новости
  • Сабрил подавляет приступы и активность mTOR-путей у мышей с клубневым склерозом

Сабрил подавляет приступы и активность mTOR-путей у мышей с клубневым склерозом

08 августа 2015 г.

Краткий обзор

Эпилепсия является распространенным неврологическим расстройством и причиной значительной заболеваемости и смертности. Более двадцати доступных в настоящее время противосудорожных лекарств первой линии для трети пациентов неэффективны, так как оказывают чисто симптоматическое действие. Так как при клубневом склерозе (ТСК), общей генетической причине эпилепсии, приступы обычно очень тяжелы, Сабрил является уникальным эффективным противоэпилептическим препаратом при этом тяжелейшем заболевании.

Хотя известно, что Сабрил увеличивает уровень гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), точный механизм действия Сабрила при ТСК не известен. В данном эксперименте мы исследовали действие Сабрила на эпилепсию мышей с ТСК и протестировали новую гипотезу, что Сабрил тормозит таргетирование имуннодепресантом рапамицином внутриклеточного протеина, обладающего свойствами регуляции развития и роста мышц (mTOR) у млекопитающих, ключевого сигнального пути, который дизрегулирован при ТСК. Мы обнаружили, что Сабрил вызывает небольшое увеличение уровня ГАМК в мозге и торможение судорог у ТСК-мышей.

Кроме того, Сабрил в естественных условиях частично ингибирует активность mTOR-пути и глиальное распространение у ТСК-мышей, а также снижает активность mTOR-пути в культивируемых астроцитах как у пораженных мышей, так и у мышей из контрольной группы. 

Это исследование определяет потенциально новый механизм действия противосудорожных препаратов на mTOR-путь, который может объяснить уникальную эффективность Сабрила при генетической эпилепсии.

Хотя некоторые лекарства лучше подходят для конкретных типов эпилепсии или синдромов, в целом, все препараты являются относительно эквивалентными и неспецифичными в своей эффективности для различных типов эпилепсии. Есть очень мало, если таковые вообще имеются, примеров конкретных целевых методов лечения эпилепсии с уникальной эффективностью на основе механизма действия.

Введение

Туберозный (клубневый) склеротический комплекс (ТСК) является одним из наиболее распространенных генетических причин эпилепсии. ТСК-припадки часто присутствующие в детстве, могут быть нескольких типов и часто связаны с другими неврологическими проблемами, такими как задержка развития и аутизм. Инфантильные спазмы, особенно разрушительная форма припадков у детей, случаются примерно у трети пациентов с ТСК. В целом, большинство пациентов с ТСК-припадками имеют медикаментозно-резистентную эпилепсию. Однако, интересно, ТСК-судороги высоко реагируют на Сабрил, ~ 95% эффективности прекращения инфантильных спазмов у пациентов с ТСК. Кроме того, прекращение судорог часто связано с улучшением прогресса развития. Недавно ученые предположили, что если начинать прием Сабрила в раннем возрасте, во время или до появления клинических судорог, то можно улучшить долгосрочный результат эпилепсии и нервных расстройств у ТСК-пациентов. Таким образом, Сабрил представляет собой редкий пример лекарства, который имеет определенную эффективность для определенного типа или причины эпилепсии. Сабрил, как известно, обладает противосудорожным эффектом, повышая уровень ГАМК в мозге посредством ингибирования ее пробоя по ГАМК-трансаминазе. 

В дополнение к эпилепсии, задержке развития, и аутизму, ТСК характеризуется тенденцией к образованию опухолей в головном мозге и других органах. Недавно был сделан значительный прогресс в понимании генетики и молекулярной патофизиологии ТСК, что во многом объясняет механистическую основу онкогенеза этого заболевания. Два гена, TSC1 и TSC2, вызывающие ТСК и кодирующие белки гамартин и туберин соответственно, связываются вместе, чтобы сформировать функциональный комплекс, который ингибирует mTOR-путь, мишень рапамицина млекопитающих. mTOR-путь обычно участвует в стимуляции роста и пролиферации клеток. Мутация одного из генов TSC приводит к расторможенности mTOR-пути, способствующей чрезмерному рост клеток и образованию опухолей при ТСК. Новая гипотеза заключается в том, что Сабрил обладает ​​уникальной эффективностью при снятии ТСК-судорог путем модуляции mTOR-пути. В этом исследовании мы изучили влияние Сабрила на эпилепсию мышей с ТСК, в том числе возможные взаимодействия с mTOR-путями.

Результаты

Воздействие Сабрилом:

  • снизило развитие судорог и умеренно улучшило выживаемость мышей с ТСК;

  • не влияет на вес мозга и вес тела больных мышей;

  • привело к повышению уровня ГАМК в мозге как у ТСК-мышей, так и у «контрольных» мышей;

  • уменьшило количество GFAP-позитивных клеток в гиппокампе у ТСК-мышей;

  • снизило активацию mTOR-пути в естественных условиях;

  • не допустило нейрональную дезорганизацию ТСК-мышей;

  • снизило активирование mTOR-пути в культивируемых астроцитах.

 

Обсуждение

Сабрил является особенно эффективным при приступах у ТСК-пациентов, но механизм этих уникальных «отношений» данного препарата и ТСК плохо понятен. Это исследование продемонстировало, что Сабрил сильно тормозит судороги у ТСК-мышей. В соответствии с известными механизмами действия, Сабрил вызывает ожидаемое повышение уровня ГАМК у ТСК-мышей. Кроме того, новой и неожиданной находкой является тот факт, что Сабрил ингибирует активность mTOR-пути, которая могла бы представлять дополнительный механизм действия, тем самым способствуя уникальной эффективности Сабрила при ТСК.

Сабрил обладает уникальными лечебными свойствами при ТСК по двум причинам. Во-первых, медицинская резистентность, особенно часто встречающаяся при ТСК-эпилепсии, развивается гораздо более высокими темпами (~ 65%) при ТСК-эпилепсии, чем при эпилепсии в целом (~ 30%). Тем не менее, в отличии от большинства других противосудорожных препаратов, Сабрил является особенно эффективным при ТСК-приступах, особенно инфантильных спазмах, типично разрушительном типе детских припадков. Сабрил, как уже сообщалось выше, устраняет спазмы примерно в 95% случаев, что значительно выше, чем при других методах лечения ТСК-спазмов или по любой другой причине. На самом деле, эти особые отношения между Сабрилом и ТСК являются одним из немногих примеров препаратов, имеющих индивидуальную эффективность для конкретного типа эпилепсии или причины эпилепсии. Кроме того, ранее начало лечения Сабрилом улучшает долгосрочный результат неврологического развития и эпилепсии у ТСК-пациентов, хотя требуется проведение дополнительных контролируемых клинических испытаний, чтобы подтвердить эти выводы. В настоящем исследовании ТСК-мышей Сабрил проявил себя как очень эффективный препарат в подавлении эпилепсии, т.е. почти полном подавлении судорог. Эффективность Сабрила оказалась значительно выше других стандартных противосудорожных препаратов (фенитоин и фенобарбитал) в лечении ТСК-мышей, которые сокращали частоту приступов на 55-68%. 

Стандартным, общепринятым механизмом действия Сабрила является ингибирование катаболизма ГАМК, основного ингибирующего нейромедиатора мозга. Необратимое ингибирование ГАМК-трансаминазы Сабрилом приводит к повышенному уровню ГАМК в мозге. Возникающие усиление тормозящего действия ГАМК является рациональным объяснением противосудорожного эффекта Сабрила. Однако, влияние Сабрила на физиологию ГАМК не является однозначным, поскольку Сабрил вызывает парадоксальное снижение вызванных быстрым торможением постсинаптических потенциалов нейронов, но вместо тонизирования вызывает ГАМК-ингибирование. Кроме того, улучшение передачи сигналов ГАМК за счет увеличенной доступности ГАМК не объясняет уникальную эффективность Сабрила при ТСК-припадках, поскольку другие ГАМК-потенциальные препараты, такие как барбитураты и бензодиазепины, не показывают сопоставимую эффективность при ТСК.

Последние данные свидетельствуют о том, что аномальное действие mTOR-путей является критическим для эпилептогенеза ТСК и, что mTORC1 ингибиторы, такие как рапамицин, могут быть особенно эффективны для терапии эпилепсии, а не только как противосудорожное средство, а также в качестве противоэпилептической терапии для предотвращения ТСК-припадков. mTOR является протеинкиназой, которая обычно регулирует ряд важных функций, таких как рост клеток, пролиферацию, обмен веществ и синтез белка, многие из которых могут влиять на эпилептогенез при патологиях. Таким образом, вероятность того, что Сабрил может оказать некоторое влияние на ТСК-эпилепсию посредством взаимодействия с mTOR-путями, является интригующей и ранее не подвергавшейся проверке гипотезой. В настоящем исследовании мы представили доказательства, что Сабрил может ингибировать mTOR-путь. Поскольку судороги, сами по себе, могут вызвать mTOR-активацию, то одно простое объяснение очевидного ингибирования mTOR-пути Вигабатрином у ТСК-мыши состоит в том, что торможение Сабрилом приступов снижает деятельность mTOR-путей. Однако эта возможность изначально исключается подобными результатами ингибирования Сабрилом mTOR-путей у «контрольных» мышей в естественных условиях, а также в культурных астроцитах как у «контрольных» мышей, так и у мышей с ТСК. 

Прототип ингибитора mTORC1, рапамицин, имеет сильное воздействие на предотвращение эпилепсии, продлевая выживание, и блокируя связанные патологические и молекулярные изменения, которые способствуют эпилептогенезу ТСК-мышей. Так как рапамицин является очень мощным ингибитором mTORC1, разница в эффективности рапамицина и Сабрила может быть связана с более мягким подавлением Сабрилом в естественных условиях mTOR-активности, что увеличивается примерно на 60% по сравнению с уровнями у ТСК-мышей, обработанных инертным веществом. С учетом этих различий между Сабрилом и рапамицином, не исключено, что Сабрил непосредственно не ингибирует mTOR-киназу, как рапамицин, но может также включать другие компоненты mTOR-пути. Будущие исследования необходимы, чтобы определить конкретные молекулярные механизмы, с помощью которых Сабрил регулирует mTOR-путь.

Кроме того, настоящее исследование не определяло влияние ГАМК-потенцирования и торможения mTOR-пути на уменьшение судорог. Будущие исследования должны определить более подробно конкретные типы клеток, типы приступов, и механизмы, задействованные Сабрилом при ТСК. Несмотря на эти ограничения, данное исследование имеет важное значение в выявлении потенциально нового механизма действия противосудорожных лекарств с участием mTOR-пути. Это взаимодействие Сабрила с mTOR-путями может усилить уникальную эффективность этого препарата при общей генетической эпилепсии.

 

 

Купить Сабрил (Вигабатрин) 500 мг №100, таблетки Sabril (Vigabatrin) 500 mg №100, tablets



Есть вопросы или нужна консультация по лекарствам? Позвоните нашему фармацевту!
Телефон горячей линии +7(985) 786 76 83 или пишите на почту email@aeropharmexpress.ru

 

Отзывы