федеральный номер

7(985) 786 76 83

круглосуточно

Е-mail: email@aeropharmexpress.ru

Skype: aeropharmexpress

Преодоление доцетаксел-резистентности при раке простаты: перспективный обзор

Резюме

Лечение метастатического кастрат-резистентного рака предстательной железы (мКРРПЖ) исторически перспективное, имеющее несколько терапевтических успехов. Доцетаксел был препаратом первой цитотоксической терапии, связанной с увеличением выживаемости при КРРПЖ. Токсичность типична для других цитотоксических агентов, с миелосупрессией, являющейся дозолимитирующей токсичностью и нейротоксичностью, также частыми побочными эффектами у некоторых пациентов. К сожалению, значительная часть мужчин с КРРПЖ не отреагируют на доцетаксел-терапию, и все пациенты в конечном счете развивают резистентность. Поскольку это является эффективной терапией, доцетаксел, вероятно, останется важной частью лечебного арсенала против метастатического рака простаты в обозримом будущем, несмотря на его токсичность и ограничения.

Преодоление доцетаксел-резистентности было непростой задачей, ведь доцетаксел был впервые создан в качестве препарата первой линии в терапии мКРРПЖ. Недавние исследования показали, что несколько новых препаратов, в том числе кабазитаксел и абиратерон, вступившие в силу после доцетаксела имеют недостатки, резко меняя терапевтическую картину у этих пациентов. Помимо всего прочего, большее понимание механизмов, лежащих в основе доцетаксел-резистентности, привело к нескольким новым подходам лечения, которые открывают перспективу для будущего. В этом обзоре мы обсудим недавние достижения в лечении мКРРПЖ, а также продолжающиеся клинические испытания.

Теоретические основы

Рак простаты остается наиболее распространенной некожной злокачественной опухолью и второй главной причиной смерти от рака (после рака легких) у американских мужчин. Несмотря на то, что много мужчин имеют локализованную и потенциально излечимую болезнь, большое количество смертельных случаев от рака простаты происходят из-за развития метастатирования. К сожалению, не существует никаких возможностей для лечения метастатического рака простаты, и лечение метастатирования остается существенной проблемой здравоохранения. Начальным предпочтительным лечением метастатического рака простаты является лишение андрогена. В то время как рак простаты обычно отвечает на начальную гормональную терапию, резистентность неизбежно приводит к состоянию, называемому КРРПЖ. С момента одобрения FDA в 2004 году доцетаксел являлся основой терапией для пациентов с мКРРПЖ. Однако, резистентность к доцетакселу — значительная клиническая проблема, которая дает понять, что половина пациентов не отвечает на лечение. Более того, даже пациенты, которые первоначально отвечают на терапию, в конечном счете, разовьют резистентность (невосприимчивость). Совершенствование методов лечения пациентов с резистентностью к доцетакселу является высоким приоритетом из-за ограниченного количества вариантов лечения, доступных данной группе пациентов. Этот обзор обсудит недавние достижения и будущие направления в лечении доцетаксел-резистентного рака простаты.

Терапевтические достижения КРРПЖ: исторический обзор

До недавнего времени было немного вариантов лечения, доступных пациентам с мКРРПЖ. Исторически рак простаты считали относительно-стойким к цитостатической терапии с неутешительными результатами, о которых говорят многократные исследования фазы II. Ранние обзоры этих клинических испытаний показывают, что объективное быстродействие для большинства цитостатических изученных агентов составляло <10%. В то время единственным цитотоксическим препаратом, одобренным для лечения КРРПЖ, был эстрамустин (эстрадиол/азотистый горчичный комплекс), который был связан с объективным быстродействием >30%, в случае использования в качестве единственного агента. Хотя эстрамустин был разработан как агент алкилирования, он также проявляет цитотоксические свойства путем связывания тубулина и микротрубочек, влияющих на динамику. Использование этого агента с тех пор уменьшено из-за его связи с тромбоэмболическими осложнениями и появлением более эффективной терапии.

После того, как FDA одобрило эстрамустин в 1981 году, ни один из новых препаратов не показал достаточную активность, чтобы быть достойным лечением при раке простаты до утверждения митоксантрона в 1996 году.

Митоксантрон — антрацендион, структурно связанный с антрациклинами, такими как доксорубицин. Механизм его действия завязан на, прежде всего, стабилизации комплексов ДНК-топоизмеразы типа II и генерации разрывов ДНК. Одобрение митоксантрона было основано на известной экспертизе фазы III, проведенной Tannock и коллегами, и опубликовано в 1996 году. В общей сложности 161 пациент с симптоматическим мКРРПЖ был отобран для получения митоксантрона 12 мг/м2 плюс 10 мг преднизолона в день или монотерапии преднизолона. Ключевым выводом в исследовании была эффективность митоксантрона и преднизолона для смягчения боли, связанной с раком, по сравнению с монотерапией преднизолона. Уменьшение болевых симптомов наблюдалось чаще (29% против 12%, р = 0,01), и продолжительность периодов отсутствия болей была значительно более длительной у контрольной группы, находящейся на митоксантрон-терапии (43 недели по сравнению с 18 неделями, р <0,0001). Эти болеутоляющие свойства на конечных точках были подтверждены в последующем исследовании рака и лейкоза группы В, в котором 242 пациента с КРРПЖ получали митоксантрон (14 мг/м2) плюс гидрокортизон (40 мг ежедневно) или один только гидрокортизон. Следует отметить, что не был замечено даже незначительного увеличения выживаемости ни в одном из этих исследований. В последующих исследованиях фазы III, проведенного в группе бессимптомных пациентов, митоксантрон задерживал прогрессирование без демонстрирования увеличения выживаемости.

Учитывая эту ситуацию, вывод о том, что доцетаксел улучшает выживаемость пациентов с метастатическим раком простаты было крупным шагом вперед. Два знаменательных испытания фазы III установили роль доцетаксела в качестве агента первой линии при мКРРПЖ. В исследовании TAX-327, проведенным Tannock и его коллегами, сравнивали две контрольные группы — находящихся на доцетаксел-терапии и на стандартной терапии митоксантрона с преднизолоном. В общей сложности 1006 пациентов были рандомизированы для лечения доцетакселом еженедельно (30 мг/м2), доцетакселом каждые 3 недели (75 мг/м2), или митоксантроном (12 мг/м2). Все пациенты получали преднизолон 5 мг два раза в день. Хотя обе контрольные группы, принимавшие доцетаксел-терапию, были связаны с лучшим определенным для простаты антигеном (PSA) и уменьшением боли по сравнению с контрольной группой на митоксантрон-терапии, увеличение выживаемости наблюдалось только на доцетакселе, вводимом каждые 3 недели. Среднее полное выживание (OS) 18,9 месяцев против 16,5 месяцев в контрольной группе на митоксантрон-терапии, p = 0,009. Результаты подтвердились и были обновлены в 2008 году — средняя OS 19,2 месяцев для доцетаксел-контрольной группы, по сравнению с 16,3 месяцев для митоксантрон-контрольной группы, р = 0,004.

Испытание Southwest Oncology Group, S9916, докладывало о подобных результатах, сравнивающих контрольные группы на доцетаксел/эстрамустин-комбинированной терапии и на метаксантрон/преднизолоне. Для этого исследования были отобраны 770 мужчин для одной из двух контрольных групп:

  • доцетаксел 60 мг/м2 каждые три недели плюс эстрамустин 280 мг ежедневно три раза в день (в дни 1–5 из 21-дневного цикла);
  • митоксантрон 12 мг/м2 каждые 3 недели плюс преднизолон по 5 мг два раза в день.

Улучшение OS было замечено у группы на доцетаксел/эстрамустине (средняя OS 17,5 месяцев по сравнению с 15,6 месяцами метаксантрон/преднизолон-контрольной группой, p = 0,02). Последующее испытание продемонстрировало, что эстрамустин способствовал значительному повышению эффективности доцетаксела в этой серии испытаний, подтверждающее широко распространенное применение доцетаксела 75 мг/м2 каждые 3 недели в качестве стандартного префронтального лечения для пациентов с КРРПЖ. На основании этих двух исследований, TAX 327 и S9916, демонстрирующих увеличение выживаемости при доцетаксел-терапии по сравнению с митоксантрон-терапией, доцетаксел был одобрен для лечения пациентов с КРРПЖ в 2004 году.

Хотя доцетаксел явно достоин занять свое место в лечении пациентов с КРРПЖ, дальнейшая экспертиза данных, представленных в TAX 327 и S9916, объясняет, почему лечение пациентов с резистентностью к доцетакселу остается насущной проблемой. Несмотря на то, что доцетаксел был первым цитостатическим агентом, связанным с улучшением выживаемости при КРРПЖ, различия в средней OS, о которых докладывали, можно было все еще считать скромными (1,9–2,9 месяца). TAX 327 и S9916 доложили о коэффициенте участия, используя критерии PSA, оценку боли и объективный ответ пациентов с измеряемыми проявлениями болезни. Как сообщалось, темп ответа PSA на доцетаксел (пропорция пациентов по крайней мере с 50% снижением базового уровня PSA) составлял 45% в TAX 327 и 50% в S9916. Уменьшение боли было замечено у приблизительно одной трети пациентов, в то время как объективный ответ у пациентов, находящихся на доцетаксел-терапии был замечен только у 12-17% исследуемых пациентов.

Из этих показателей отклика ясно, что значительная доля пациентов не отвечает на доцетаксел-терапию, несмотря на увеличение OS, отмеченную во всей группе. Кроме того, отклики на доцетаксел не длительны: выживаемость без прогрессирования при доцетаксел-терапии приблизилась к 0% за 3 года. Другими словами, клиническая резистентность к доцетакселу появляется, в конечном счете, даже у пациентов, которые изначально отвечают на терапию.

Последние клинические события в преодолении резистентности к доцетакселу

Доцетаксел проявляет свою цитостатическую деятельность посредством стабилизации микротрубочек. Микротрубочки — волокнистые полимеры, состоящие из α-и β-тубулина с продольно ориентированными гетеродимерами. Микротрубочки играют важную роль в клеточном делении, и считается, что эта роль — основная цель действия доцетаксела. Во время митоза полимеры микротрубочек быстро полимеризируются и деполимеризуются, чтобы организовать упорядоченное разделение хромосом. Доцетаксел связывается с β-тубулином, стабилизируя структуры микротрубочек и повреждая митотическое веретено. Клетки, восприимчивые к доцетаксел-вызванной цитотоксичности, подвергаются митотическому блокированию, что приводит в конечном счете к апоптозу. Механизмы резистентности к доцетакселу полностью не выяснены, но значительный пласт появившейся литературы решает эту проблему. Известные механизмы доцетаксел-резистентности включают ограничение внутриклеточной концентрации препарата, противодействие стабилизирующему действию препарата на микротрубочки, и противодействие или обход цитостатического действия таксанов через альтернативные пути, или бегство от апоптоза. Этот механизм, хотя и не обсуждаемый здесь подробно, описывает, как глубочайшее понимание механизмов резистентности может привести к успеху в клинических условиях.

Один достаточно подробно описанный механизм резистентности к химиотерапии — это действие опосредованно через множественные лекарственные транспортеры, функционирующие как откачивающие насосы, которые снижают внутриклеточную концентрацию химиотерапевтических агентов. Они также связаны с фенотипом множественной лекарственной резистентности (MDR), стойким ко многим физически и функционально несвязанным агентам химиотерапии. Множественные лекарственные транспортеры — это мембранные белки, принадлежащие кассетному транспортеру, связывающему аденозинтрифосфат (ABC-семейство транспортеров). В настоящее время существует 49 известных человеческих ABC-транспортеров, которые разделены на восемь семейств. Из всех известных к настоящему моменту транспортеров, наиболее хорошо изученным является P-гликопротеин (P-gp), кодируемый геном mdr1/ABCB1, белок MDR 1, кодируемый MRP1/ABCC1 и белок резистентности раку молочной железы (BCRP), кодируемый mxr/ABCG2. Относительно клинической релевантности P-gp при раке простаты известно, что P-gp слабо выражен при нормальной простате, но повышенно-выражен в эпителии опухоли и связан со стадией опухоли и видом. Выраженность P-gp присутствовала в 35% препаратов для лечения первичной простатэктомии. P-gp был также выражен основными клеточными культурами первичного рака простаты и связан с резистентностью к химиотерапии. Недавно докладывалось, что наследственная изменчивость mdr1/ABCB1 связана с исходом болезни и токсичностью у больных раком предстательной железы, получающих доцетаксел.

MRP1 и BCRP связаны с фенотипом MDR в раковых клетках. По сравнению с P-gp, MRP1 в большинстве случаев проявляется в образцах рака простаты и клеточных линиях. В DU145 и PC3-клеточных линиях, MRP1 (но не P-gp экспрессия) был связан с вызванным MDR фенотипом. Экспрессия MRP1 также коррелирует с прогрессирующим раком простаты и индексом Глиссона. BCRP/ABCG2, как тоже было показано, возможно, имеет значение при раке предстательной железы, с наличием C421A полиморфизма, коррелируемого с ухудшением показателя выживаемости у пациентов с раком простаты. Фосфорилирование BCRP/ABCG2 киназа серина/треонина Pim-1 содействует доцетаксел-резистентности в клеточных линиях рака простаты. BCRP/ABCG2 также признан универсальным маркером стволовой клетки, который также присутствует в предполагаемых стволовых клетках простаты. Учитывая известную роль BCRP/ABCG2 в присвоении фенотипа MDR, было предположено, что экспрессия BCRP/ABCG2 может быть причиной относительной резистентности к химическому воздействию стволовых клеток.

MRP4/MOATB/ABCC4 высоко выражен в тканях простаты и может обычно способствовать резистентности к химиотерапии при раке простаты. В простате проявление РНК ABCC4 вызывается андрогенами и подавляется удалением андрогена. Эта комбинация регулирования андрогена полностью изменена в почечной ткани. MRP4/ABCC4, управляющие экспрессией, не реагируют на тестостерон или антиандрогены, предлагая косвенный механизм регулирования андрогена. Сообщалось, что экспрессия ABCC4 затрагивала чувствительность к химиотерапевтическим агентам, таким как кампотецин, циклофосфамид, топотекан, метотрексат и аналоги нуклеозида. Однако, нет никаких данных, чтобы предположить, что доцетаксел является питательной средой для транспортера ABC, или что экспрессия MRP4 способствует доцетаксел-резистентности.

Преклинические данные, раскрывающие роль множественных лекарственных транспортеров в резистентности к химиотерапии, привели к развитию второго поколения таксанов, разработанные для снижения аффинности с P-gp. В отличие от доцетаксела, являющегося известным P-gp субстратом, эти препараты не были бы восприимчивы к MDR через этот механизм, что подтверждено преклиническими данными, показывающими активность в клетках MDR-линии. Один из таких таксанов второго поколения, препарат кабазитаксел, как недавно стало известно, обладал преимуществом увеличения OS у пациентов с раком простаты, которые прогрессировали на доцетаксел-терапии.

В этом рандомизированном испытании фазы III 755 мужчинам с мКРРПЖ-прогрессирующей болезнью в режиме пост-приема доцетаксела была проведена терапия преднизолоном 10 мг/день с любым митоксантроном (12 мг/м2 каждые 3 недели) или кабазитакселом (25 мг/м2 каждые 3 недели). У пациентов контрольной группы на капазитакселе наблюдалось увеличение OS и выживания без прогрессий (ВБП). Средняя OS составляла 15,1 месяцев в кабазитаксел-контрольной группе и 12,7 месяцев в митоксантрон-контрольной группе, хотя коэффициент риска (HR) смертности в кабазитаксел-контрольной группе составляла 0,70 по сравнению с митоксантрон-контрольной группой (р <0,0001). Средняя ВБП составляла 2,8 месяца в кабазитаксел-контрольной группе по сравнению с 1,4 месяцами в митоксантрон-контрольной группе (HR 0,74, р <0,0001). Токсичность была замечена в виде значительно большего количества случаев нейтропении 3-го сорта и диареи в кабазитаксел-группе и относительно высоком токсичном уровне смертности почти 5% также в кабазитаксел-группе. Большинство этих смертельных случаев было приписано нейропеническому сепсису, что побудило рекомендовать поддержание фактора роста у пациентов группы риска. Пациенты старше 65 лет, имеющее общее плохое состояние, происходившие с ними ранее случаи лихорадочной нейтропении, обширное предшествующее облучение, плохое питание или другие серьезных сопутствующие заболевания.

На основании этих результатов кабазитаксел был рекомендован для лечения пациентов с мКРРПЖ, в отношении которых ранее проводилась доцетаксел-терапия, и был одобрен FDA в июне 2010 года. Хотя эти положительные результаты представляют доказательство принципа, что выведение препаратов обходным путем через P-gp может быть эффективным способом в преодолении доцетаксел-резистентности для некоторых пациентов, анализ подмножества дает предположение, что кабазитаксел может быть не столь эффективным для определенной группы пациентов. Хотя тенденция увеличения OS наблюдалась во всех анализируемых подгруппах, это увеличение было наименее выражено у пациентов, которые получали наименьшее количество предыдущей суммарной дозы доцетаксела. У пациентов, которые получили общее количество доцетаксела, общая доза <225 мг/м2 (n = 59) HR смертности был 0,96 (95%-й доверительный интервал (CI) 0,49–1,86) по сравнению с HR 0,51 (95% Ки 0,33–0,79) у пациентов, которые ранее получили по крайней мере 900 мг/м2 доцетаксела (n = 134). Хотя не ясно, произошло ли раннее прекращение доцетаксел-терапии из-за развития болезни в результате плохой переносимости или по какой-либо другой причине, интересно было бы предположить, может ли какой-нибудь общий фактор способствовать относительному отсутствию эффективности кабазитаксела у пациентов, имевших ранее неудачный опыт приема доцетаксела.

Другие линии исследования вылились в недавние клинические успехи постдоцетаксел-терапии в плане воздействия на андрогенные рецепторы проводящих путей. Пациентам с раком простаты обычно назначают доцетаксел до достижения прогресса в регулировании уровня тестостерона. Даже в этой обстановке данные позволяют предположить, что андрогенный рецептор сигнализации остается важнейшим стимулятором роста рака простаты. Механизмы резистентности в этом регулировании включают увеличение ферментативного синтеза андрогенов, повышенную чувствительность к андрогенам через сверхэкспрессию рецептора или мутацию в гене андрогенов, приводящую к беспорядочной или сложной активности. Это знание привело к развитию новых и более эффективных методов, таргетирующих путь андрогенного рецептора у мужчин с раком простаты, таких как абиратерона ацетат TAK-700 (ортеронет) и MDV3100.

Таргетирование альтернативных путей роста метаболизма также является многообещающей стратегией в преодолении доцетаксел-резистентности. В качестве примера, кабозантиниб (XL184), двойной ингибитор тирозинкиназ MET и эндотелиальный фактор роста сосудов 2 были недавно описаны как имеющие значительное воздействие на боль в костях и урегулирование аномалий при сканировании костей в обстоятельствах рандомизированного исследования фазы II, даже у пациентов, ранее получавших доцетаксел-терапию. Были записаны 168 пациентов в группу для исследования простаты, и улучшение при сканировании костей были отмечены у 86% (56 из 65) оцениваемых пациентов. Энтузиазм этого метода был нивелирован несколькими токсическими смертями, приписываемыми кабозантиниб-токсичности (6 из 483 больных). Учитывая положительные результаты в лечении КРРПЖ, планируется дальнейшее оценивание кабозантиниба в фазе III исследовании КРРПЖ.

Будущие направления в лечении пациентов после неудачной терапии с применением Доцетаксела

В настоящем обзоре основное внимание было уделено посредническим факторам доцетаксел-резистентности при мКРРПЖ с потенциальной клинической полезностью, выдвинув на первый план последние достижения в лечении пациентов в пост-доцетаксел условиях. Большее понимание молекулярных путей, лежащих в основе роста рака простаты, и доцетаксел-резистентности спровоцировало этот успех.

Поскольку другие механизмы доцетаксел-резистентности раскрыты, терапевтические стратегии, направленные на решение этих резистентных механизмов, будут находиться в этой области. Например, дефекты в процессе апоптоза могут придать устойчивость к доцетаксел-индуцированной цитотоксичности. Клустерин — белок, вызванный стрессом, ингибирует апоптоз и вызывает резистентность к лечению в клетках рака предстательной железы. Сокрушительная сила этого белка была успешно продемонстрирована в преодолении искусственной резистентности к химиотерапии при раке предстательной железы. В исследовании II фазы с кустирсеном (OGX-011) анти-смысловой олигонуклеотидный таргетинг клустерина проявил активность в комбинации с химиотерапией у пациентов с прогрессирующей болезнью, вызванной доцетакселом первой линии. Многообещающие результаты были также замечены в рандомизированном исследовании фазы II доцетаксела с или без кустирсена у пациентов при первичной химиотерапии.

Было рандомизировано 82 пациента, в соотношении 1:1, в контрольную группу со стандартным лечением доцетаксел/предизолоном и в экспериментальную контрольную группу с доцетакселом и преднизолона в сочетании с еженедельным кустрсеном. Комбинация доцетаксела, преднизолона и кустерсена была связана с улучшением OS по сравнению с первой контрольной группой (средние месяцы OS 23,8 против 16,9 месяцев). ВБП, темпы ответа PSA и объективные ответы были подобны между этими двумя контрольными группами. Два исследования фазы III, рассматривающих активность кустирсена и в сочетании с доцетакселом и после доцетаксел-неудачи в настоящее время находятся в стадии реализации.

Резюме

Доцетаксел, вероятно, останется основным препаратом для лечения мужчин с мКРРПЖ в обозримом будущем. Как в случаях со многими химиотерапевтическими агентами, воздействие этой терапии ограничено клинической резистентностью. Абиратрон и капазитаксел — два метода лечения, которые были недавно одобрены FDA, для лечения пациентов после доцетаксел-неудачи. Альфарадин и MDV3100 также улучшают выживаемость и ожидают одобрения FDA. Клинический успех этих стратегий происходит от большего понимания механизмов доцетаксел-резистентности. Дополнительные стратегии являются объектом клинической оценки, но их эффективность все еще не определена.

При копировании материалов активная ссылка на наш сайт обязательна.

назад

Есть вопросы или нужна консультация по лекарствам? Позвоните нашему фармацевту!
Телефон горячей линии +7(985) 786 76 83 или пишите на почту email@aeropharmexpress.ru

 

Отзывы