федеральный номер

7(985) 786 76 83

круглосуточно

Е-mail: email@aeropharmexpress.ru

Skype: aeropharmexpress

  • Главная
  • Обзоры лекарств
  • Вторая фаза испытаний Леналидомида (Ревлимида), Бортезомиба, и Бексаметазона у пациентов с рецидивирующей и рецидивирующей/рефрактерной множественной миеломой

Вторая фаза испытаний Леналидомида (Ревлимида), Бортезомиба, и Бексаметазона у пациентов с рецидивирующей и рецидивирующей/рефрактерной множественной миеломой

Резюме

В этом предполагаемом многоцентровом исследование второй фазы 64 пациента с рецидивирующей и рецидивирующей/рефрактерной MM получила до восьми 21-дневных циклов бортезомиба 1.0 мг/м2 (дни 1, 4, 8, и 11), Ревлимид 15 мг/день (дни 1-14), и Дексаметазон 40/20 мг/день (циклы 1-4) и 20/10 мг/день (циклы 5-8) (дни после дозы бортезомиба).

Реагирующие (отвечающие) пациенты могли получить поддерживающую терапию. Средний возраст составлял 65 лет.

  • 66 % составляли мужчины, 58 % имели рецидивирующую форму и 42 % — рецидивирующую и рецидивирующую/рефрактерную форму MM.
  • 53 %, 75 %, и 6 % принимали в предшествующей терапии бортезомиб, талидомид и ревлимид, соответственно.

Сорок восемь из 64 пациентов (75 %, 90 %-й доверительный интервал, от 65 до 84 лет), жили без прогрессирования болезни в течение 6 месяцев (основная конечная точка). Темп частичного ответа или улучшения составлял 64%, средняя продолжительность ответа составляла 8,7 месяцев. Среднее и полное выживание без прогрессий составляло 9,5 и 30 месяцев соответственно (средняя продолжительность: 44 месяца). Общая связанная с лечением токсичность включала сенсорную невропатию (53%), усталость (50%) и нейтропению (42%). В 3/4 случаях токсичность, связанная с лечением, включала нейтропению (30%), тромбоцитопению (22%) и лимфопению (11%). Сообщалось также о моторной невропатии 3-го вида у двух пациентов. Дексаметазон-бортезомиб-ревлимид терапия кажется эффективным и довольно хорошим методом для пациентов с рецидивирующей и рецидивирующей/рефрактерной MM, демонстрируя существенное действие среди пациентов с разнообразными предшествующими методами лечения и неблагоприятными прогностическими особенностями. Это исследование зарегистрировано в www.clinicaltrials.gov

Введение

Введение ингибитора протеасом бортезомиба и иммуномодулирующих препаратов (IMiDs) талидомида и ревлимида связано с изменениями в лечении ММ за последнее десятилетие и последующим улучшением выживаемости. И бортезомиб, и ревлимид-дексаметазон продемонстрировали превосходство против одиночного дексаметазона большей дозы в исследованиях третьей фазы рецидивирующей/рефрактерной ММ. Доклинические исследования показали, что Ревлимид делает чувствительными клетки MM к бортезомибу и дексаметазону и что деятельность дексаметазона также увеличивается бортезомибом. Предполагается, что комбинированная терапия может увеличить клиническую эффективность. Комбинации бортезомиба и/или Ревлимид/дексаметазона показали существенно улучшенную клиническую эффективность у лечившихся от ММ, и бортезомиб/IMiDs на основе триплета схем показали улучшение деятельности в сравнении с бортезомибом или дуплетом IMiDs/дексаметазон в приграничных состояниях и рецидивах. Безопасность и максимально переносимая доза (МПД) ревлимида орально и во внутривенной комбинации бортезомиба (± дексаметазон 20 или 40 мг при прогрессирующем заболевании (ПЗ) после цикла 2) были оценены в первой фазе исследования тридцати восьми пациентов с рецидивирующей/рефрактерной ММ, МПД сочетания ревлимид/бортезомиб в дозировке 15 мг была 1,0 мг/м2.

Комбинация хорошо переносилась без значительной периферийной невропатии (ПН) и был только один случай тромбоза глубоких вен (ТГВ). Скорость эффекта (полный эффект [CR] + парциальный эффект [PR] + минимальный эффект [MR]) согласно модификационным критериям Европейской группы по трансплантации стволовых клеток и костного мозга (EBMT) составляло 61 %. Добавление дексаметазона пациентам с ПЗ привело к улучшенным ответам. У 24 пациентов, которые были невосприимчивыми к предыдущему бортезомибу, талидомиду и/или ревлимиду, по крайней мере, 50 % достигли MR. Среднее полное выживание (ПВ) составляло 37 месяцев. Это говорит о том, что ревлимид-бортезомиб-дексаметазон может продолжать быть чувствительным к терапии при рецидивирующей обстановке, несмотря на предшествующее лечение отдельных агентов. Действительно, исследования повторного лечения бортезомибом при рецидивах у больных ММ показали, что значительная доля пациентов по-прежнему чувствительна к лечению, что свидетельствует о его пользе в качестве компонента последующих линий терапии. Здесь мы сообщаем первое проспективное многоцентровое, без контроля плацебо, исследование второй фазы по оценке эффективности и безопасности препарата ревлимид-бортезомиб-дексаметазон на МПД, установленной в ходе предыдущей фазы исследования, у пациентов с рецидивирующей или рецидивирующей и рефрактерной ММ.

Пациенты и методы

Пациенты

Пациенты в возрасте ≥18 лет с общим состоянием больного по шкале Карновского ≥60 % и рецидивирующей или рецидивирующей и рефрактерной ММ после 1–3 курсов лечения имели право принять участие в испытании. Невосприимчивая ММ была определена как развитие прогрессирующего заболевания во время терапии или в течение 60 дней после завершения резервной терапии, пациенты с первичной невосприимчивой болезнью были исключены. Предшествующее использование бортезомиба, талидомида и ревлимида было разрешено или в одиночку, или в сочетании с дексаметазоном, исключались пациенты, принимавшие до исследования комбинацию бортезомиб и леналидомид.

Другие критерии исключения касались:

  • сопутствующего применения кортикостероидов (>10 мг преднизолона или эквивалент), сорт ≥2 PN (классифицированный согласно общим критериям терминологии Национального онкологического института неблагоприятных событий, версии 3.0);
  • почечной недостаточности (сывороточный креатинин >2,5 мг/дл);
  • тромбоцитов <50 000 клеток/ммπ;
  • абсолютное число нейтрофилов <1000 клеток/мм³;
  • гемоглобина <8,0 г/дл, и трансаминаз ≥2× верхнего предела нормы.

Исследование проводилось в рамках Международной конференции по гармонизации для надлежащей клинической практики и Хельсинской декларации. Была получена санкция Экспертного совета организации независимого этического комитета на каждом участке, все пациенты дали письменное информированное согласие.

План исследования и лечения

Исследование проводилось в 6 центрах в Соединенных Штатах. Пациенты были зарегистрированы между сентябрем 2006 и апрелем 2008 года. Основной конечной точкой исследования было выявление доли живых и без прогрессирования заболевания пациентов в течение 6 месяцев после комбинированной терапии дексаметазона-бортезомиба-ревлимида. Вторичные конечные точки включали:

  • объективный эффект (CR, почти-CR [nCR],
  • очень хороший PR [VGPR] и PR),
  • продолжительный эффект (DOR),
  • ОВ и переносимость.

Пациенты лечились максимум восемь 21-дневных циклов на ранее установленном ревлимиде-бортезомибе МПД бортезомиба 1.0 мг/м2 IV, дни 1, 4, 8, и 11, и ревлимид перорально 15 мг/день, дни 1–14, в сочетании с дексаметазоном перорально 40 мг/день (циклы 1–4) и 20 мг/день (циклы 5–8) в дни и спустя дни после дозирования бортезомиба (дни 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, и 12). После поправки протокола, основанной на данных, полученных при исследовании, указывающим, что дексаметазон 40 мг плохо переносился пациентами, дозировка дексаметазона была уменьшен до 20 мг/день в циклах 1–4 и 10 мг/день в циклах 5–8. Вне цикла 8 отвечающие пациенты и со стабильной болезнью (SD) могли получить поддерживающую терапию до развития болезни или недопустимой токсичности. Поддерживающая терапия включала бортезомиб и леналидомид в переносимых дозах на завершающем этапе 8-го цикла, с ревлимидом в 1–14 дни и использование исправленного графика еженедельного бортезомиба (дни 1 и 8) и дексаметазон 10 мг в дни 1, 2, 8, и 9. Пациенты могли выборочно прекратить лечение с определенным компонентом (ами) при необходимости и продолжить получать терапию с оставшимися компонентами. Были внесены корректировки в дозировки для конкретных неблагоприятных событий (AES), связанных с приемом препаратов, включающие нейтропению, тромбоцитопению с кровотечением 3 уровня и венозную тромбоэмболию уровня ≥3.

PN, связанным с приемом бортезомиба управляли, используя установленные рекомендации по модификации дозировки. Пациенты должны были принимать антикоагулянтную терапию (ежедневный прием аспирина 81 или 325 мг) и противовирусную терапию в качестве профилактики опоясывающего лишая. У пациентов, для которых не было никакого беспокойства относительно тромбического риска, была рекомендована полная доза тромбопрофилактики (Кумадин (Международный Нормализационный индекс 2-3) или гепарин низкой молекулярной массы), с последующим приемом аспирина спустя 3–6 месяцев, если не наблюдалось тромбоэмболии. Также были рекомендованы витамины/аминокислоты, во избежание PN, профилактическое применение антибиотиков, бисфосфонатная терапия, и профилактика пневмоцистной пневмонии. Также было разрешено использование гранулоцит-колоние-стимулирующего фактора, эритропоэтина в качестве клинического индикатора.

Оценки

Эффект был оценен согласно критериям EBMT, модифицированным к включению дополнительных категорий эффекта nCR (как первоначально описано в исследовании неконтролируемой множественной миеломы, управляемой ингибиторами протеосом-терапии) и VGPR (согласно Единым международным критериям объективного эффекта)

У пациентов оценивался эффект после первого цикла. Спустя по крайней мере 6 недель требовались повторные оценки для подтверждения полного и частичного объективного эффекта. Кровь и образцы мочи были собраны для определения количества M-белка и иммунофиксации на исходном уровне, в начале каждого цикла, и в конце цикла. AEs были классифицированы согласно общим критериям терминологии Национального онкологического института неблагоприятных событий, версии 3.0. Был выполнен цитогенетический анализ метафазы и флюоресцентная гибридизация in situ (FISH) использовалась, чтобы оценить присутствие определенных цитогенетических отклонений, включая del13q, t (4; 14), t (14; 16), и del17p.

Статистический анализ

Был использован одноэтапный план, требующий, чтобы по меньшей мере 31 из 58 пациентов не имели прогрессирования заболевания и были живы течение 6 месяцев для того, чтобы считать лечение перспективным. План был отобран, чтобы иметь высокую вероятность (0,90) заключения, что лечение является эффективным, когда правильный (определяемый как истинный, 6-месячный уровень без прогрессирования 60 %), и низкая вероятность (0,10) если нет (истинный уровень 42 %).

Запланированный рост был у 64 пациентов, допускающий 10% непригодности. Испытание набрало 65 пациентов в течение 18 месяцев, 1 был не допущен к испытанию. Доля тех, кто не имел прогрессирования и жил в течение 6 месяцев среди первых 58 допущенных пациентов, была подобна той, что была среди всех 64 допущенных пациентов (43/58, 74 % [90 %-й доверительный интервал (CI): 63-83]; и 48/64, 75 % [90 % Ки: 65-84]). Поэтому, результаты представлены для всех 64 допущенных пациентов.

Результаты

Пациенты и лечение

Были зарегистрированы 65 пациентов и рассматривались 64. Не допущенного пациента не лечили из-за быстрого PD и почечной недостаточности, и рассматривали вне протокола со стероидами большей дозы в сочетании с основанной на бортезомибе терапией. Средний возраст при входе в исследование составлял 65 лет, 42% пациентов имели рецидивную и рефрактерную ММ, среднее время выхода из диагноза составляло 34.4 месяца (диапазон 4.6-166.6), и 53%, 75%, и 6% пациентов принимали ранее бортезомиб, талидомид или ревлимид, соответственно. Пять пациентов были невосприимчивыми к предшествующему бортезомибу, и двое были невосприимчивыми к предшествующему ревлимиду.

Средняя продолжительность лечения составляла 8,0 месяцев (диапазон 0,4-46,2), и 18 пациентов (28 %) оставались на исследовании >12 месяцев. Пациенты получили в среднем 11 циклов лечения (диапазон 1–64), включая средние значения 11 (диапазон 1–64), 9 (диапазон 1–64), и 9 (диапазон 1–64) циклы ревлимида, бортезомиба и дексаметазона, соответственно. Дозирование дексаметазоном было начато с 40 мг/день у 19 пациентов и с 20 мг/день у 45 пациентов. Сорок два пациента (66 %) закончили, по крайней мере, 8 циклов терапии со всеми тремя препаратами, и 35 (55 %) продолжали прием в фазе обслуживания, включая 26 (74%) с ответом PR или лучше и 9 (26%), кто имел MR или SD в конце 8-го цикла.

Все пациенты вышли из лечения. Из 22 пациентов (34 %), кто прекратил прежде, чем закончить 8 циклов, 11 прекращенных из-за PD, 3 из-за токсичности (сыпь на фоне приема ревлимида, PN, грибковая пневмония), 3 из-за инициирования другой терапии, 3 из-за предпочтения пациента/врача, 1 в результате смерти от болезни, и 1 по другим причинам (задержка лечения >6 недель из-за пневмонии, сепсиса и госпитализации в отделении интенсивной терапии).

Модификация дозы требовалась 42 пациентам (66 %): у 11 пациентов было 16 модификаций дозы бортезомиба из-за сенсорной невропатии, у 10 пациентов — моторной невропатии, у двух — усталости, невропатической боли, диареи и нейтропении у каждого.

У двадцати одного пациента было 66 модификаций дозы ревлимида, с наиболее распространенными причинами, включая диарею у 18 пациентов, нейтропению у 9, усталость у 7, верхние дыхательные проблемы у 7 и тромбоцитопению у 3.

У двадцати восьми пациентов было 39 модификаций дозы дексаметазона, с наиболее распространенными причинами включая периферийный отек у 6 пациентов, гипергликемию у 5 и возбуждение, беспокойство и бессонница у каждого четвертого. Меньше сокращений дозы наблюдалось в пациентах, получающих дексаметазон более низкой дозы (14/45 пациенты против 14/19 пациентов в группе более высокой дозы; P = 002).

Результаты

До истечения срока, после среднего продолжения 44 месяцев, 42 пациента умерли, 37 (88 %) из-за болезни и 5 от других причин. Пятьдесят восемь пациентов испытывали прогрессирование, из которых 40 впоследствии умерли, 2 пациента умерли без PD.

Пять пациентов подверглись пересадке:

  • 2 испытывали прогрессирование в постпересадочном периоде на 3 и 9 месяцах и впоследствии умерли,
  • 1 испытывал прогрессирование в постпересадке на 3 месяце,
  • 2 не имели прогрессирования.

Для первичного статистического анализа времени до наступления события (пациенты наблюдались во время трансплантации), было выявлено 57 и 40 случаев для PFS и OS соответственно. Доля живых пациентов и без PD в течение ≥6 месяцев (основная конечная точка) составляла 75 %. Средний PFS составлял 9,5 месяцев, и средняя ОВ была 30 месяцев.

Безопасность

У двух пациентов (3 %) был тромбоз глубоких вен (DVT) (возможно приписанный комбинации ревлимида+дексаметазона). Мерцательная аритмия 3-го вида была зафиксирована у 2 пациентов (3 %), лечение было заменено сердечным лекарством, после чего она ни разу не повторилась, эти AEs были приписаны ревлимиду+дексаметазону 40 мг, в связи с этим доза дексаметазона была снижена.

Произошли два смертельных случая во время исследования: один пациент умер после 3 циклов из-за бронхопневмонии, второй умер во время 18-го цикла (фаза обслуживания) из-за острого инсульта. Исследователи испытания определили первую смерть, как возможно связанную с иммунодепрессией, вызванной дексаметазоном, вторая смерть не была связана с применением препаратов. Ни о какой вторичной зловредности не сообщилось.

О токсичности, приведшей к прекращению приема, сообщили у 5 пациентов, включая моторный PN 3-го вида 3 (n=2, приписанный бортезомибу), сыпь 3-го вида во время цикла 1 (n=1, приписанный ревлимиду), миелодиспластический синдром 3-го вида (n=1, приписанный предшествующему мелфалану большей дозы), и тошнота 2-го вида (n=1, приписанная ревлимиду).

Обсуждение

В этом первом предполагаемом исследовании второй фазы у пациентов с рецидивирующей или рецидивирующей и рефрактерной ММ, ревлимид-бортезомиб-дексаметазон был активным и хорошо переносился. Средний PFS (согласно критериям EBMT) составлял 9,5 месяцев, и 6-месячный уровень PFS 75% существенно превысил показатель, при котором режим можно было бы считать эффективным. Скорость реакции была высокой, включая 25 %-й CR/nCR, и длительные ответы наблюдались (средний DOR: 8,7 месяцев). Средний ОВ составлял 30 месяцев у 22 пациентов (34 %), живые после среднего продолжения почти 3,7 лет. Эти результаты наблюдались, несмотря на высокий процент пациентов, получавших предшествующий (75 %-й) талидомид и/или предшествующий бортезомиб (53 %), хотя только 6 % получили предшествующий ревлимид. Тем не менее, значительная часть пациентов, вошла в исследование с болезнями, рецидивными и рефрактерными к нескольким агентам.

Несколько других исследований IMiD-ингибитор протеасом-дексаметазон триплетных схем лечения у пациентов с рецидивирующей и/или рефрактерной ММ были зарегистрированы в последнее время, в том числе исследования бортезомиб-талидомид-дексаметазон и карфилзомиб-ревлимид-дексаметазон.

Сравнения различных исследований следует интерпретировать с осторожностью из-за возможных дополнительных факторов, таких как различия в характеристиках больных до терапии. Следует также отметить, что ОВ может зависеть от наличия и использования различных последующих методов лечения. Кроме того, важно отметить, что дозы препарата ревлимид (15 мг) и бортезомиб (1,0 мг/м2), используемые в настоящем триплет исследования были ниже, чем в других исследованиях, в которых каждый агент был дозах 25 мг и 1,3 мг/м2, соответственно.

В исследовании фазы 2 PX-171-006 расширения дозы карфизомиб-ревлимида-дексаметазон при рецидивах у больных ММ, которые получили от 1 до 3 до линии терапии, среди 52 пациентов в максимальной запланированной доле общий процент ответивших составил 77 %, в том числе 42 % VGPR или лучше, при этом средний до 22,1 месяцев и медиана АЗС на 15,4 месяцев (ОС данные не сообщаются). Среди 52 пациентов из максимальной запланированной доли, полное быстродействие составляло 77 %, включая 42 %-й VGPR или лучше, со средним DOR 22,1 месяцев и средним PFS 15,4 месяцев (данные ОВ не сообщаются). Режим был связан с более высокими показателями лимфопении вида 3/4 (48 %) и анемии (19 %), но низкого процента вида 3 PN (2 %). Ни один из пациентов не получил предшествующий карфилзомиб, но у 81 % и 73 % были предшествующий бортезомиб и ревлимид соответственно. Пациенты получали карфилзомиб в одобренной дозе 20/27 мг/м2 и ревлимид в 25 мг в дни 1-21 из 28-дневных циклов (в отличие от нашего графика дозирования 15 мг в дни 1-14 из 21-дневных циклов). Возможно, что использование бортезомиба в одобренной дозе 1,3 мг/м2 плюс ревлимид 25 мг в пределах режима триплета, возможно, привело к большей эффективности (и измененный профиль токсичности), чем замеченный в данном исследовании.

Тем не менее, наши результаты заслуживают внимания в контексте предыдущих выводов из сравнительных исследований с использованием стандартных доз одного агента бортезомиб или бортезомиб и ревлимид плюс дексаметазон. В третьей фазе проводилась оценка ингибирования протеосом для продления испытаний ремиссий, скорость реакции с бортезомибом в качестве единственного агента составляло 43 %, средний TTP составлял 6,2 месяцев, и средняя ОВ составлял 29,8 месяцев. В исследованиях третьей фазы дексаметазона-ревлимида скорости реакции составляли 61 % и 60 % соответственно, и в объединенном обновленном анализе средний TTP и средняя ОВ составляли 13,4 и 38,0 месяцев соответственно. Как и настоящее исследование, они включали пациентов, которые получили от 1 до 3 схем, включая 30 % к 53 %-му предшествующему талидомиду/IMiD, 4,5 % к 11 %-му предшествующему бортезомибу и предшествующему ревлимиду на 0 %. Однако более высокая пропорция пациентов в данном исследовании получила предшествующую новую, основанную на агенте терапию, включая бортезомиб и ревлимид. Особенно ответ на режим тройки дексаметазона-бортезомиба-ревлимида, используемый в данном исследовании, не был значительно затронут предшествующим воздействием бортезомиба. Также примечательными для сравнения являются результаты исследования второй фазы с преобладающим бортезомиб+дексаметазон в качестве второй линии терапии MM, которая показала скорость реакции у 66 % и средний TTP и средний PFS 9,5 и 8,6 месяцев, соответственно.

Недавний анализ оценил результаты у пациентов с ММ, которые были рефрактерны к предшествующему лечению бортезомибом и был рецидив после рефрактерным, или был допущен для получения IMiD 32 % больных достигли PR или лучше, а среднее выживание без прогрессирования и ОВ были 5 и 9 месяцев, соответственно. В этом контексте наша 64 % скорость реакции и данные по результатам кажутся многообещающими, хотя признавая, что наше исследование включало меньше невосприимчивых пациентов, и не все пациенты принимали предшествующий бортезомиб и IMiD.

Тем не менее, ревлимид-бортезомиб-дексаметазон также показал заметную скорость реакции у более продвинутого населения с уровнем отклика 47 %. В ретроспективном анализе рассматривались пациенты с рецидивирующей/рефрактерной ММ с большим предварительным воздействием новых агентов. Активность комбинации дексаметазон-бортезомиб-ревлимид (использующий дозы ревлимида 25 мг и бортезомиба 1.3 мг/м2) была также продемонстрирована у ранее нелеченых пациентов с MM, 13,36 с 100 %-м быстродействием и предполагаемым 18-месячным уровнем ОВ 97 % в предполагаемой фазе 1/2 исследования.

Действительно, широкое использование комбинации ревлимид-бортезомиб-дексаметазон в качестве постоянного лечения в США может повлиять на ее использование в лечении рецидивирующей/рефрактерной миеломы у пациентов, ранее получавших этот триплет. Тем не менее, данные нашего исследования свидетельствуют, что режим представляет собой активный вариант в такой обстановке, как среди пациентов, не получавших этой терапии так и в качестве первой линии лечения

Токсичность, наблюдаемая при использовании дексаметазона-бортезомиба-ревлимида, была управляема и состояла, главным образом, из нейропении. Долгая средняя продолжительность лечения (8 месяцев) указала, что комбинация хорошо переносилась. Низкий процент (3 %) третьего вида PN наблюдался (два случая обратимой моторной невропатии), возможно отражая использование бортезомиба 1,0 вместо 1,3 мг/м2, который был ранее связан с меньшим количеством случаев, или менее серьезный, PN 9,37.

Далее, сопутствующее дозирование дексаметазона, возможно, способствовало защитному эффекту против связанного с бортезомибом PN. Кроме того, в этом исследовании использовался IV бортезомиб для подкожного введения и это могло значительно уменьшить PN как часть этой комбинации, но дальнейшие исследования с этой комбинацией необходимы и должны быть запланированы в ходе испытания. Низкие проценты видов 3 или 4 PN были замечены в других исследованиях, содержащих бортезомиб-ревлимид. Одна гипотеза — то, что это могло бы быть связано с иммуномодулирующим и уменьшающими цитотоксические свойствами ревлимида с протестами, что миалгия и низкосортный PN, иногда связываемый с использованием ревлимида, могут путать и признавать, что нейротоксичность с режимами, содержащими талидомид, остается проблемой.

Был также зарегистрирован низкий уровень DVT (3 %), который мог быть связан с использованием тромбопрофилактики, в дозировке 15 мг ревлимида, низкой дозировки дексаметазона у 41 пациента, и/или возможного защитного эффекта бортезомиба. Далее, кардиотоксичность была ограничена только двумя случаями мерцательной аритмии 3-го вида, которые были приписаны ревлимиду плюс более высокая доза дексаметазона (40 мг) и были обратимы с сердечным лечением и сокращением дозы. Значительно, ни о каких относящихся случаях значительной сердечной дисфункции, кардиомиопатии или ишемии не сообщалось, и, не было необъяснимой одышки при физической нагрузке. Хотя доза дексаметазона была уменьшена в данном исследовании из-за проблем переносимости, более высокие дозы ревлимида и бортезомиба, в сочетании с дексаметазоном 20 мг, могут быть терпимыми в этом урегулировании среди отобранных пациентов.

Ревлимид 25 мг, бортезомиб 1,3 мг/м2 и дексаметазон 20 мг в качестве пограничной терапии продемонстрировал благоприятную переносимость. Впрочем, это было у других пациентов, ранее не получавших лечения, (по сравнению с рецидивирующей или рецидивирующей и рефрактерной пациентов в настоящем исследовании). Использование подкожной за IV с бортезомиб может также значительно улучшить профиль безопасности. Кроме того, в первой фазе MTD используемая в настоящем исследовании, была определена на основе обратимых и легко управляемым доз ограничения токсичности. Это предполагает, что, возможно использовались более высокие дозы ревлимида и бортезомиба, которые, возможно, привели к более высокой деятельности, как обозначено не сравнительными исследованиями бортезомиба в 1,3 и 1,0 мг/м2. Учитывая наблюдаемую эффективность и переносимость дексаметазона-бортезомиба-ревлимида, является потенциалом для дальнейшего развития прием этой комбинации препаратов, включая добавление четвертого агента, как было исследовано в случае с комбинацией бортезомиба и талидомида.

Доклады об исследованиях 2-й фазы ревлимид-бортезомиб-дексаметазон плюс пегилированный липосомальный доксорубицин в пограничных состояниях и рецидивирующей/рефрактерной ММ продемонстрировали жизнеспособность и активность этого четырехпрепаратного подхода. Хотя все еще сохраняется необходимость сравнительных исследований для определения повышения эффективности. Исходя из интереса к этому контексту, пограничные исследования не проявили дополнительного эффекта в добавлении циклофосвамидов к бортезомибу, дексаметазону и ревлимиду/талидомиду. Наконец, ингибиторы протеосомы второго поколения, такие как карфилзомиб и иксазомиб соль лимонной кислоты в сочетании с дексаметазоном-ревлимидом выглядели многообещающими и имели важные различия в токсичности, прежде всего меньшую нейротоксичность, особенно у недавно диагностированных пациентов, предложив еще одну серию вариантов, а также утвердив важность этого комбинаторного подхода.

В качестве заключения надо сказать, что ревлимид-бортезомиб-дексаметазон оказывается эффективным и вполне хорошим сочетанием для пациентов с рецидивным и рецидив-рефрактерной ММ, демонстрируя существенную активность, независимо от предшествующей терапии или неблагоприятных прогностических характеристик.

Резюме

Ревлимид + Дексаметазон как передовая терапия для пациентов, несовместимых с трансплантацией

На втором месте находится международное исследование известное как "FIRST", или ММ-020 испытание, которое показало, что непрерывное введение Ревлимида + дексаметазона повышает скорость реагирования, а также без прогрессирования и общей выживаемости у вновь диагностированных пациентов старшего возраста с множественной миеломой, которым не может быть произведена трансплантация стволовых клеток.

«Этот реферат был представлен на пленарном заседании ASH, — сказал доктор Шайн. —Данное исследование предоставляет важное научное обоснование продолжения лечения больных Ревлимид (и/или другими агентами) терапией по вновь выявленным случаям».

Доктор Rajkumar сказал:

«Это исследование установило долгосрочную Ревлимид /дексаметазон терапию в качестве стандарта медицинской помощи для пожилых пациентов с миеломой. Это подтверждает Ревлимид/дексаметазон основу, используемую в большинстве 3-й фазы испытаний».

«Это новый стандарт медицинской помощи для пожилых пациентов», — сказал доктор Einsele.

Ревлимид-поддерживающая терапия после трансплантация стволовых клеток

Второе место занял реферат, сообщающий обновленные результаты исследования 3 фазы исследования, известного как IFM 2005-02 — одно из трех последних исследований, которые изучали эффективность Revlimid поддерживающей терапии.

Все три исследования показали, что Ревлимид-поддерживающая терапии значительно повышает выживаемость без прогрессирования (ВБП), но только в одном исследовании (CALGB 100104), показал повышение ОВ. Последние результаты IFM-исследования, которые были представлены на ASH, по-прежнему показывают, что, хотя поддерживающая Ревлимид-терапия удвоила ВБП, она не улучшает ОВ, как было представлено в этом исследовании.

Реакция на исследования среди экспертов миеломы, опрошенных «Маяком миеломы» отражает, во многих отношениях, разногласия, которые продолжают существовать о поддерживающей Ревлимид-терапии миеломы.

Многие мнения, общие с Маяком, были похожи на те, которые озвучил д-р ViJ, сказавший, что «это исследование предостерегает против предположения, что поддерживающая терапия пост аутотрансплантации доказана и не вызывает сомнения». По этой причине, Доктор Vesole пояснил, что «решение включить стратегий технического обслуживания при миеломе остается спорным».

Но были и другие мнения.

Доктор Leif Bergsagel из Mayo Clinic, например, сказал:

«Это исследование очень убедительно показывает отсутствие общей выживаемости при Ревлимид-терапии».

Доктор Маккарти, который проводит исследование CALGB 100104, предположил, что результаты IFM должны быть интерпретированы в основном за то, что они говорят о том, как долго пациенты должны оставаться на поддерживающей Ревлимид-терапии, нежели, если они должны перейти на поддерживающую терапию.

Он и другие эксперты отметили, что ключевым отличием между IFM и CALGB испытаний является то, что в ходе испытания IFM большинство пациентов прекратили поддерживающую Ревлимид-терапии после двух лет. В исследовании CALGB, в отличие от IFM, пациенты по-прежнему находились на поддерживающем режиме до прогрессирования.

Таким образом, по мнению доктора Маккарти, исследование IFM «означает, что два года Ревлимид-терапии не является адекватным сроком для улучшения ОВ, особенно по сравнению с CALGB 100104 исследованием, при котором Ревлимид-терапия проводилась до прогрессирования».

При копировании материалов активная ссылка на наш сайт обязательна.

назад

Есть вопросы или нужна консультация по лекарствам? Позвоните нашему фармацевту!
Телефон горячей линии +7(985) 786 76 83 или пишите на почту email@aeropharmexpress.ru

 

Отзывы